故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。

影片的故事发生在丧尸危机爆发的拉斯维加斯，在此期间，一名男子集结一群雇佣兵进行最终的赌博，冒险进入隔离区，以进行有史以来最大的劫案。

平凡女人杰莎贝尔（莎拉·斯努克SarahSnook饰）与男友普瑞斯顿（马克·韦伯MarkWebber饰）即将迎来新的生命，当他们准备搬入新家之际，却遭遇一场突如其来的车祸。这场灾难让当下两个最重要的生命从杰莎贝尔的人生中消失，痛不欲生的她拨通了久未谋面的父亲的电话，坐着轮椅回到了位于路易斯安那的老家。某天，杰莎偶然在床下找到一卷母亲当年生她之前录下的影像，画面中妈妈期望女儿能在18岁那年看到录影带，而且用塔罗牌预测了杰莎未来的运势。预言中有一个看不见的灵魂逡巡在杰莎的身旁，而对方却满怀恶意企图将杰莎赶出房子。在此之后，诡异的梦境和神秘事件接连向杰莎袭来，而她将遭遇最为恐怖的一段噩梦体验……

因为患有一种罕见的疾病，少女玛德琳一直活在一座无菌的玻璃房子里，她一直都在幻想着外面的世界。十八岁那年，隔壁搬来了一个少年，他有着蜂蜜色的肌肤，只穿黑色的衣服，笑起来会有一个酒窝。他那么自由，就像夏威夷的阳光，他让玛德琳知道，原来她从书上看来的，都是虚幻的人生。为了爱，为了自由，玛德琳想要走出那座房子，哪怕牺牲一切，她也想要去看看她心仪的绚烂世界。遇见了爱的人，遇见了崭新的世界，女孩玛德琳此刻才明白，拼尽全力去活一次，她才不枉这短暂的一生。

犯罪团伙为逃离由狡猾的法官拉萨尔策划的拙劣钻石抢劫案，在墨西哥普拉亚佩迪达的偏远天堂的海滨庄园寻求庇护。

片中，男主角马诺洛（墨西哥演员迭戈·鲁纳配音），要击败情敌华金（查宁·塔图姆配音），赢得爱人玛利亚（佐伊·索尔达娜）的芳心。为此，他不但必须在剑术上胜过马诺洛，以及击剑高手玛利亚本人，还得穿越“铭记之地”（TheLandoftheRemembered），抵挡种种诱惑，重回人间。影片瑰丽斑斓，色彩丰富，充满墨西哥文化元素。墨西哥人认为，死亡是生命的归宿，也是新生的开始。每年11月的前两天为传统节日“鬼节”（DiadeMuertos），全国都要隆重庆祝，带着面具到处游玩，面包和糖果都装饰着骷髅的形象。片中“铭记之地”的色彩、乐器乃至食物，以及马诺洛的骷髅造型，都从“鬼节”的传统习俗中汲取灵感。

埃斯科瓦尔（瓦格纳·马拉WagnerMoura饰）曾是一个走私商人，机缘巧合之下开始接触毒品生意，野心勃勃的他将无法计数的毒品贩卖到美国，成为了富可敌国的大毒枭。与此同时，他集结了圈内几大巨头，成立了声名显赫的麦德林集团，一时间，埃斯科瓦尔的劲头无人能敌。墨菲（波伊德·霍布鲁克BoydHolbrook饰）是美国缉毒局派往哥伦比亚的警探，他和搭档潘那（佩德罗·帕斯卡PedroPascal饰）合作，主要负责埃斯科瓦尔的案件。埃斯科瓦尔当上了议员，甚至决心竞选总统，却在国会当众受辱。之后，哥伦比亚政府试图启用引渡法案对付毒枭们，为了对抗政府，埃斯科瓦尔彻底沦为了反社会的恐怖分子，在不断壮大自己的毒品帝国的同时，用炸弹、暗杀和鲜血提醒着哥伦比亚政府，谁才是真正的老大。

纳丘（JackBlack杰克•布莱克饰）自幼父母双亡，他在墨西哥瓦哈卡的一家孤儿院度过了自己的童年时光。成年后他并未离开这里，而是以厨师的身份留在孤儿院为孩子们烧菜做饭，他们都很喜欢这位温柔和爱的胖叔叔。但是，孤儿院的生计开始陷入困境，因资金短缺，这里将面临着关闭的命运。纳丘不愿看到孩子们无家可归，为此他决定以蒙面摔角手的身份走上擂台挣得奖金。即为了那一双双充满期待的眼睛，也为了美丽的卡纳西昂修女（AnadelaReguera安娜•雷格拉饰）……

纽约警局老干探吉米（布鲁斯•威利斯BruceWillis饰）笃信沉默是金，办案一丝不苟。他有个黑人拍档保罗（崔西•摩根TracyMorgan饰）刚升为探员，自以为奥巴马做了美国总统，腰杆子就硬了。不但对小毛贼颐指气使，而且对老干探也不那么尊敬。因为一张1952年的珍贵棒球卡盗窃案，吉米和保罗联手出击。不过，这次的麻烦似乎没那么容易摆平。在调查中，一连串案件浮出水面，包括墨西哥美女绑架案、黑帮分子毒品交易案等等。这对搭档其实没有经过什么大风大浪，所以这次如临大敌。而且，他们还都出现了后院起火的症状：吉米莫名其妙搞丢了女儿出嫁举办婚礼的一大笔钱，而保罗虽然像只呆头鹅，却被妻子怀疑有出轨劣迹。这种事令两人非常闹心。他们不得不一边办案，一边苦口婆心地对家人解释自己的清白，这种两头忙的窘境快把他们逼疯了……

1873年的美国西部，杰克·洛根（丹尼尔·克雷格DanielCraig饰）突然醒来，发现自己身处荒漠。自己为什么会在这儿，完全不记得了，身上仅有手腕上的一个神秘金属装置。为了找回失去的记忆，杰克回到了小镇上。但是他发现小镇上的居民对他却不怎么友好，而且想要在小镇上呆下去，必须得到伍德罗（哈里森·福特HarrisonFord饰）这位小镇开拓者的首肯才行。可是，最恐怖的事情却发生了，几艘诡异的外星飞船突然出现，并用劫掠走了小镇上的很多人。这时，杰克突然触动了手腕上的金属装置，将一艘外星飞船打了下来，并组建找回了部分记忆。为了救回被抓走的人们，查明这些不明外星飞船的意图。小镇上团结起来，在杰克和伍德罗的带领下，向着外星飞船飞走的方向，去寻找答案。