猫狗自古就水火不容，这部动画更是将它们卷入一场势不两立的战斗当中。在这里，猫是最邪恶不过的动物，它们貌似平静温顺，却在暗中紧锣密鼓筹划着统治地球的阴谋。狗则是人类最忠实的保护者，他们忠心耿耿，要把危害人类的猫类“赶尽杀绝”。猎犬小卢正是这么一只身负重任的狗。因为，它得知了猫们正在野心勃勃，要毁灭狗类进而威胁人类。这只毫无战斗经验的小狗，临危受命担任起狗类的统帅，狗军师们帮他出谋划策。众狗各施所长，就连人类惯用的卧底招数也成为了这场猫狗大战的超级战术！看来小卢要在复杂的“战况”中鼓足斗志才行。

近未来，武器研发集团MARS的创始人詹姆斯•麦库伦（ChristopherEccleston饰）发明了名为“纳罗脉”的微型机器人，该机器人可以在很短时间内吞噬掉挡路的敌人，威力巨大。北大西洋公约组织（NATO）武器研究所对此颇感兴趣，向MARS集团购买了四颗纳罗脉弹头。运送途中，护卫队遭到一伙高科技武装分子的袭击。在弹头即将被抢去之际，另一组神秘人马阻止了武装分子的计划，并解救了护卫队仅剩的两名成员公爵（钱宁•塔图姆ChanningTatum饰）和开伞索（MarlonWayans饰）。解救公爵的正是霍克将军（丹尼斯•奎德DennisQuaid饰）所统率的特种部队，公爵和开伞索请求加入该部队，以血前耻。另一方面，阴谋夺取弹头的幕后黑手正是麦库伦，他企图从NATO榨取巨额资金以支持他的研究，继而实现称霸世界的野心。一场正邪较量就此展开……