故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。

美国海军下属“海豹”特种突击队队长沃特斯（布鲁斯·威利斯BruceWillis饰）带领一支小分队前往非洲密林执行命令：把在当地进行紧急医护工作的莱娜医生（莫妮卡·贝鲁齐MonicaBellucci饰）营救出来。小分队很快找到了莱娜医生，但在最后关头莱娜医生提出要把这里的70个难民一起转移的要求，否则自己也不会离开。沃特斯犯难了，非洲原始丛林天险众多，而且有剧毒莫测的野生动物，小分队人数不够，如何带着70个老弱病残逃离？然而人道主义最终打了胜仗，这支小分队在前有丛林、后有追兵的情况下带领这浩浩荡荡几十人开始了转移的道路，一个接一个的士兵倒下，生命的价值在这里人人平等。

威利斯饰演的私家侦探史蒂夫的宠物狗被掳走，自此他的工作和生活成了一团乱麻，为救出爱犬巴迪，史蒂夫与杰森·莫玛饰演的黑帮头子斯派德达成神秘协议。

该剧根据丹·布朗同名畅销小说改编，讲述哈佛大学符号学家教授罗伯特·兰登（阿什利·祖克曼饰）必须解开一系列致命谜题，以拯救他被绑架的导师，同时挫败一个可怕的国际阴谋。

Whenatechbloggerlandsaninterviewwithatechguruandstopsanattackonhim,hefindsamysteriousringthattakeshimback57secondsintothepast.