故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。

艾伦（梅丽尔·斯特里普MerylStreep饰）和巴里（詹姆斯·柯登JamesCorden饰）曾经是纽约首屈一指的当红演员，却因为时代的转变导致事业一落千丈，他们所筹备的百老汇表演竟落得无人问津的下场。那边厢，生活在印第安纳州的女孩艾玛（乔·艾伦·佩尔曼JoEllenPellman饰）也正处于困扰的心情之中，她和她的女友艾丽莎（艾莉安娜·德博斯ArianaDeBose饰）想以伴侣的身份参加学校的毕业舞会，然而惨遭拒绝。当艾伦和巴里得知了这一消息后，从中发现了商机，两人决定帮助这两个女孩，通过这个机会重振他们的演艺事业。哪知道这个选择就此彻底改变了四人的命运。

Whileonahuntingtripintheisolatedwilderness,afatherandhisadoptedteenagesonareturnedintothepreyofunknownassailants.Theyareunexpectedlyjoinedintheirfightforsurvivalbyastrangerwhorevealsthedisturbingtruthabouttheson’sbiologicalfather,aninternationalcrimelord,andwhythatcrimelordhassenttrainedassassinstokilltheteenager.

在与危险的犯罪集团混为一谈后，一名卧底警察醒来发现他失去了他的伴侣、妻子和三天的生活。

“唐老大”多姆·托莱多（范·迪塞尔饰）与莱蒂（米歇尔·罗德里格兹饰）和他的儿子小布莱恩，过上了远离纷扰的平静生活。然而他们也知道，安宁之下总潜藏着危机。这一次，为了保护他所爱的人，唐老大不得不直面过去。他和伙伴们面临的是一场足以引起世界动荡的阴谋，以及一个前所未遇的一流杀手和高能车手。而这个名叫雅各布（约翰·塞纳饰）的人，恰巧是多姆遗落在外的亲弟弟。