辛酸、后悔、耻辱——人类诞生的负面感情化作诅咒潜伏于日常当中。诅咒是蔓延于世间的灾祸根源，最坏的情况下会导致人死亡。而诅咒，只能通过诅咒来祓除。拥有惊人身体能力的少年·虎杖悠仁，原本过着普通的高中生活，但某天他为了救下遭到“诅咒”袭击的同伴而吞下了特级咒物“两面宿傩的手指”，自己的魂魄也寄宿了诅咒。自此与身为诅咒的“两面宿傩”共有肉体的虎杖，在最强咒术师五条悟的介绍下编入了对诅咒专门机关「东京都立咒术高等专门学校」……为了祓除诅咒，化身为诅咒的少年无法回头的壮绝物语开始启动——

刚升上高中一年级的浅草绿，是个强调“设定即生命”的动画迷。虽然在素描本上描绘了各种各样的创想，却因独自行动就无法下决心的个性，而迟迟未能开始制作动画。同时，身为人气读者模特儿，被父母期待成为演员的同级生水崎燕，其实志愿成为动画师。拥有制片人气质的金森沙耶加，很快注意到了两位同级生的才能。三人为了展现脑内的“最强世界”，共同创立了映像研……

某所中学，总是被邻座的女生高木同学捉弄的男生西片。他为了对此反击而用尽计策，却总是被高木同学看透。季节轮回，升入2年级的西片，这一次他是否能够顺利反击高木同学呢…？「令人心动的微笑」必至，先害羞就输了的“捉弄大战”第2轮比赛终于开幕！