该片由《鼠来宝4：萌在囧途》导演沃尔特·拜克执导，改编自同名畅销童书《CliffordtheBigRedDog》，讲述在纽约，小女孩EmilyElizabeth(达比·坎普饰演)得到了一条小狗，这只名叫Clifford的红色狗子乖巧可爱，成为了在学校不合群、孤独的她的好朋友。但狗狗慢慢长成了庞然大物，被一家生物基因公司看上了，Emily和叔叔Casy(杰克·怀特霍尔)必须带着它逃开贪婪之人的追捕。

范•维尔德（瑞恩•雷诺兹RyanReynolds饰）迎来了他在库立吉学院的第七个新学年，这位留级之王是学院内的活跃人物，不定期拥有社团会长、校园运动发起者以及篮球社中场精神教父等多重身份。来自印度的交换生泰吉（卡尔•潘KalPenn饰）羡慕美国学生的生活，于是投奔维尔德做了他的助理。维尔德的父亲不堪忍受儿子的不长进，毅然中断了对他的资助，原本风光的维尔德此时不得不为了两万美元分期交付的学费发愁。校刊记者葛文（塔拉•雷德TaraReid饰）对维尔德大有兴趣，贴身采访撰写关于他的报道，困窘中的维尔德偶然接到有偿帮助组织舞会的要求，自此开始从事舞会经纪人以补贴学费，葛文的报道令维尔德声名鹊起，而两人的关系也越发密切，这激起了葛文男友的愤怒，他计划向维尔德发起报复……

艾文（贾斯汀·朗JustinLong配音）、喜多（杰西·麦卡尼JesseMcCartney配音）和塞门（马修·格雷·古柏勒MatthewGrayGubler饰）是三只可爱的花栗鼠，它们一个拥有古灵精怪的头脑，一个拥有强壮坚实的体魄，一个拥有高超过人的智慧，感情十分要好的三人是亲密无间的好拍档。大卫（杰森·李JasonLee饰）是三只小鼠的主人，近日里，他打算驱车前往迈阿密，那里居住着他深爱的女友，他要向她展开浪漫的求婚。然而，三只花栗鼠误会了主人的意思，以为艾文即将抛弃它们，不仅如此，它们还获悉，大卫的女友的儿子，是一个残暴的“恶魔”！为了阻挠大卫的求婚之旅，三只花栗鼠想出了一个天衣无缝的计划。

道格（蒂姆·艾伦TimAllen饰）是个无聊的住家男，工作之余百无聊赖还要被儿子看不起；鲍比（马丁·劳伦斯MartinLawrence饰）辞掉工作一心想当作家，但是毫无进展还遭老婆整日奚落；杜德利（威廉·H·梅西WilliamH.Macy饰）是个软件工程师，标准极客宅男，因为不敢和女人讲话一把年纪还没有女朋友；伍迪（约翰·特拉沃尔塔JohnTravolta饰）风流半辈子，如今公司面临破产，名模老婆也要离他而去。四个老友，带着各自的中年危机，在伍迪的建议下开始了一次哈雷摩托旅行，他们穿皮衣、绑头巾、做起不像样的“逍遥骑士”打扮，开始穿越新墨西哥州，试图在状况百出、不计后果的旅行中，重新找回失去的自我、久违的激情乐趣，了却今生遗憾……